中文网站
Nat Med | Pendekatan multi-omics pikeun memetakan bentang tumor, imun, sareng mikroba anu terintegrasi tina kanker kolorektal ngungkabkeun interaksi mikrobioma sareng sistem imun
Sanaos biomarker pikeun kanker usus besar primér parantos ditalungtik sacara éksténsif dina sababaraha taun ka pengker, pedoman klinis ayeuna ngan ukur ngandelkeun pementasan metastasis tumor-kelenjar getah bening sareng deteksi cacad perbaikan ketidakcocokan DNA (MMR) atanapi ketidakstabilan mikrosatelit (MSI) (salian ti tés patologi standar) pikeun nangtukeun rekomendasi pangobatan. Para panaliti parantos nyatet kurangna hubungan antara réspon imun dumasar éksprési gén, profil mikroba, sareng stroma tumor dina kohort kanker kolorektal Cancer Genome Atlas (TCGA) sareng survival pasien.
Sabot panalungtikan geus maju, karakteristik kuantitatif kanker kolorektal primér, kaasup sipat sélular, imun, stromal, atawa mikroba kanker, geus dilaporkeun miboga hubungan anu signifikan jeung hasil klinis, tapi masih kénéh aya pamahaman anu kawates ngeunaan kumaha interaksi maranéhanana mangaruhan hasil pasien.
Pikeun ngabedah hubungan antara kompleksitas fenotipik sareng hasilna, tim panalungtik ti Sidra Institute of Medical Research di Qatar nembe ngembangkeun sareng ngavalidasi skor terpadu (mICRoScore) anu ngaidentipikasi sakelompok pasien kalayan tingkat survival anu saé ku cara ngagabungkeun karakteristik mikrobioma sareng konstanta panolakan imun (ICR). Tim éta ngalaksanakeun analisis genomik komprehensif tina sampel beku seger ti 348 pasien kanker kolorektal primér, kalebet sekuensing RNA tumor sareng jaringan kolorektal séhat anu cocog, sekuensing éksom lengkep, reséptor sél-T jero sareng sekuensing gén rRNA baktéri 16S, ditambah ku sekuensing génom tumor lengkep pikeun langkung ngajelaskeun mikrobioma. Panilitian ieu diterbitkeun dina Nature Medicine salaku "Atlas tumor, imun sareng mikrobioma terpadu kanker usus besar".
Artikel anu dipedalkeun dina Nature Medicine
Tinjauan AC-ICAM
Para panalungtik nganggo platform génomik ortogonal pikeun nganalisis sampel tumor beku anu seger sareng cocogkeun jaringan usus besar séhat anu caket (pasangan tumor-normal) ti pasien anu didiagnosis kanker usus besar sacara histologis tanpa terapi sistemik. Dumasar kana sekuensing sakabéh-éksom (WES), kontrol kualitas data RNA-seq, sareng panyaringan kriteria inklusi, data génomik ti 348 pasien disimpen sareng dianggo pikeun analisis hilir kalayan tindak lanjut median 4,6 taun. Tim panalungtik masihan nami sumber daya ieu Sidra-LUMC AC-ICAM: Peta sareng pituduh pikeun interaksi imun-kanker-mikrobioma (Gambar 1).
Klasifikasi molekuler ngagunakeun ICR
Ku cara nangkep sakumpulan spidol genetik imun anu modular pikeun imunosurveilans kanker kontinyu, anu disebut konstanta panulakan imun (ICR), tim panalungtikan ngaoptimalkeun ICR ku cara ngahijikeunana kana panel 20 gén anu ngawengku rupa-rupa jinis kanker, kalebet melanoma, kanker kandung kemih, sareng kanker payudara. ICR ogé parantos dikaitkeun sareng réspon imunoterapi dina rupa-rupa jinis kanker, kalebet kanker payudara.
Mimitina, para panalungtik ngavalidasi tanda tangan ICR tina kohort AC-ICAM, nganggo pendekatan ko-klasifikasi berbasis gén ICR pikeun ngaklasifikasikeun kohort kana tilu klaster/subtipe imun: ICR luhur (tumor panas), ICR sedeng sareng ICR handap (tumor tiis) (Gambar 1b). Para panalungtik ngacirikeun kacenderungan imun anu aya hubunganana sareng subtipe molekuler konsensus (CMS), klasifikasi kanker usus besar berbasis transkriptom. kategori CMS kalebet CMS1/imun, CMS2/kanonik, CMS3/metabolik sareng CMS4/mesenkim. Analisis nunjukkeun yén skor ICR berkorelasi négatif sareng jalur sél kanker anu tangtu dina sadaya subtipe CMS, sareng korelasi positif sareng jalur imunosupresif sareng anu aya hubunganana sareng stromal ngan ukur dititénan dina tumor CMS4.
Dina sadaya CMS, jumlah sél natural killer (NK) sareng himpunan sél T pangluhurna dina subtipe imun ICR anu luhur, kalayan variabilitas anu langkung ageung dina himpunan leukosit anu sanés (Gambar 1c). Subtipe imun ICR ngagaduhan OS sareng PFS anu béda, kalayan paningkatan progresif dina ICR ti handap ka luhur (Gambar 1d), anu ngavalidasi peran prognostik ICR dina kanker kolorektal.
Gambar 1. Desain ulikan AC-ICAM, tanda tangan gén anu aya patalina jeung imun, subtipe imun jeung molekuler sarta survival.
ICR nangkep sél T anu diperkaya tumor sareng diamplifikasi sacara klonal
Ngan saeutik sél T anu nyusup kana jaringan tumor anu dilaporkeun spésifik pikeun antigén tumor (kirang ti 10%). Ku kituna, mayoritas sél T intra-tumor disebut sél T bystander (sél T bystander). Korélasi anu pangkuatna sareng jumlah sél T konvensional kalayan TCR produktif dititénan dina subpopulasi sél stromal sareng leukosit (kadeteksi ku RNA-seq), anu tiasa dianggo pikeun ngira-ngira subpopulasi sél T (Gambar 2a). Dina klaster ICR (klasifikasi sakabéhna sareng CMS), klonalitas pangluhurna tina TCR SEQ imun dititénan dina grup CMS1/imun subtipe ICR-tinggi sareng CMS (Gambar 2c), kalayan proporsi tumor ICR-tinggi pangluhurna. Ngagunakeun sakabéh transkriptom (18.270 gén), genep gén ICR (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA, sareng CXCL10) aya di antara sapuluh gén luhur anu positip pakait sareng klonalitas SEQ imun TCR (Gambar 2d). Klonitas ImmunoSEQ TCR berkorelasi langkung kuat sareng kaseueuran gén ICR tibatan korélasi anu dititénan nganggo spidol CD8+ anu responsif tumor (Gambar 2f sareng 2g). Dina kacindekanana, analisis di luhur nunjukkeun yén tanda tangan ICR néwak ayana sél T anu diperkaya tumor sareng diamplifikasi sacara klonal sareng tiasa ngajelaskeun implikasi prognostikna.
Gambar 2. Métrik TCR sareng korélasi sareng gén anu aya hubunganana sareng imun, subtipe imun sareng molekuler.
Komposisi mikrobioma dina jaringan séhat sareng kanker usus besar
Para panalungtik ngalaksanakeun sekuensing 16S rRNA nganggo DNA anu diekstrak tina tumor anu cocog sareng jaringan usus besar anu séhat ti 246 pasien (Gambar 3a). Pikeun validasi, para panalungtik salajengna nganalisis data sekuensing gén 16S rRNA tina 42 sampel tumor tambahan anu henteu cocog sareng DNA normal anu sayogi pikeun dianalisis. Mimitina, para panalungtik ngabandingkeun kaayaan flora anu relatif antara tumor anu cocog sareng jaringan usus besar anu séhat. Clostridium perfringens ningkat sacara signifikan dina tumor dibandingkeun sareng sampel anu séhat (Gambar 3a-3d). Teu aya béda anu signifikan dina karagaman alfa (karagaman sareng kaayaan spésiés dina hiji sampel) antara sampel tumor sareng séhat, sareng réduksi anu sakedik dina karagaman mikroba dititénan dina tumor anu ICR-luhur dibandingkeun sareng tumor anu ICR-handap.
Pikeun ngadeteksi hubungan anu relevan sacara klinis antara profil mikroba sareng hasil klinis, para panaliti ngincer ngagunakeun data sekuensing gén 16S rRNA pikeun ngaidentipikasi fitur mikrobioma anu ngaduga survival. Dina AC-ICAM246, para panaliti ngajalankeun modél régrési OS Cox anu milih 41 fitur kalayan koéfisién non-nol (anu aya hubunganana sareng résiko mortalitas diferensial), anu disebut klasifikasi MBR (Gambar 3f).
Dina kohort latihan ieu (ICAM246), skor MBR anu handap (MBR<0, MBR anu handap) aya patalina sareng résiko maot anu langkung handap sacara signifikan (85%). Para panalungtik mastikeun hubungan antara MBR anu handap (résiko) sareng OS anu berkepanjangan dina dua kohort anu divalidasi sacara mandiri (ICAM42 sareng TCGA-COAD). (Gambar 3) Panilitian ieu nunjukkeun korélasi anu kuat antara kokus endogastrik sareng skor MBR, anu sami dina tumor sareng jaringan usus besar anu séhat.
Gambar 3. Mikrobioma dina tumor sareng jaringan séhat sareng hubunganana sareng ICR sareng survival pasien.
Kacindekan
Pamarekan multi-omics anu dianggo dina panilitian ieu ngamungkinkeun deteksi sareng analisis anu lengkep ngeunaan tanda molekuler tina réspon imun dina kanker kolorektal sareng ngungkabkeun interaksi antara mikrobioma sareng sistem imun. Sekuensing TCR anu jero tina tumor sareng jaringan séhat ngungkabkeun yén pangaruh prognostik ICR tiasa disababkeun ku kamampuanna pikeun néwak klon sél T anu diperkaya tumor sareng kamungkinan spésifik antigen tumor.
Ku cara nganalisis komposisi mikrobioma tumor nganggo sekuensing gén 16S rRNA dina sampel AC-ICAM, tim ieu ngaidentipikasi tanda tangan mikrobioma (skor résiko MBR) kalayan nilai prognostik anu kuat. Sanaos tanda tangan ieu diturunkeun tina sampel tumor, aya korélasi anu kuat antara kolorektum anu séhat sareng skor résiko MBR tumor, nunjukkeun yén tanda tangan ieu tiasa nangkep komposisi mikrobioma peujit pasien. Ku cara ngagabungkeun skor ICR sareng MBR, dimungkinkeun pikeun ngaidentipikasi sareng ngavalidasi biomarker mahasiswa multi-omik anu ngaduga survival dina pasien kanker usus besar. Kumpulan data multi-omik panilitian ieu nyayogikeun sumber daya pikeun langkung ngartos biologi kanker usus besar sareng ngabantosan mendakan pendekatan terapi anu dipersonalisasi.
Waktos posting: 15 Juni 2023
Setélan privasi