Panilitian prospektif anu inovatif: Téhnologi metilasi ctDNA getih berbasis PCR muka era anyar panjagaan MRD pikeun kanker kolorektal

Anyar-anyar ieu, JAMA Oncology (IF 33.012) medalkeun hasil panalungtikan anu penting [1] ku tim Prof. Cai Guo-ring ti Rumah Sakit Kanker Universitas Fudan sareng Prof. Wang Jing ti Rumah Sakit Renji Sakola Kedokteran Universitas Shanghai Jiao Tong, kalayan kerjasama sareng KUNYUAN BIOLOGY: "Deteksi Dini Panyakit Residual Molekuler sareng Stratifikasi Risiko pikeun Kanker Kolorektal Tahap I dugi ka III ngalangkungan Metilasi DNA Tumor Bersirkulasi sareng Stratifikasi Risiko)". Panilitian ieu mangrupikeun panilitian multisenter munggaran di dunya anu nerapkeun téknologi metilasi multigen ctDNA getih berbasis PCR pikeun prediksi kambuh kanker kolorektal sareng pemantauan kambuh, nyayogikeun jalur sareng solusi téknis anu langkung efektif biaya dibandingkeun sareng metode téknologi deteksi MRD anu tos aya, anu dipiharep bakal ningkatkeun panggunaan klinis prediksi sareng pemantauan kambuh kanker kolorektal, sareng ningkatkeun sacara signifikan survival sareng kualitas hirup pasien. Panilitian ieu ogé dievaluasi pisan ku jurnal sareng éditorna, sareng didaptarkeun salaku makalah rekomendasi konci dina édisi ieu, sareng Profesor Juan Ruiz-Bañobre ti Spanyol sareng Profesor Ajay Goel ti Amérika Serikat diulem pikeun mariosna. Panilitian ieu ogé dilaporkeun ku GenomeWeb, média biomédis anu unggul di Amérika Serikat.

Kanker kolorektal (CRC) nyaéta tumor ganas anu umum dina saluran cerna di Cina. Data Badan Internasional pikeun Panalungtikan Kanker (IARC) 2020 nunjukkeun yén 555.000 kasus anyar di Cina nyumbang sakitar 1/3 dunya, kalayan tingkat insiden luncat ka tempat kadua kanker umum di Cina; 286.000 maot nyumbang sakitar 1/3 dunya, rengking salaku panyabab kalima anu paling umum tina maot kanker di Cina. Panyabab kalima maot di Cina. Perlu dicatet yén di antara pasien anu didiagnosis, tahapan TNM I, II, III sareng IV masing-masing 18,6%, 42,5%, 30,7% sareng 8,2%. Langkung ti 80% pasien aya dina tahap tengah sareng akhir, sareng 44% di antarana ngagaduhan metastasis jauh simultan atanapi heterokronik ka ati sareng paru-paru, anu mangaruhan sacara serius periode salamet, ngabahayakeun kaséhatan warga urang sareng nyababkeun beban sosial sareng ékonomi anu beurat. Numutkeun statistik Pusat Kanker Nasional, paningkatan rata-rata taunan dina biaya pangobatan kanker kolorektal di Cina nyaéta sakitar 6,9% dugi ka 9,2%, sareng pangeluaran kaséhatan pribadi pasien dina sataun saatos diagnosis tiasa nyéépkeun 60% tina panghasilan kulawarga. Pasien kanker kaserang panyakit ieu sareng ogé aya dina tekenan ékonomi anu ageung [2].
Salapan puluh persén lési kanker kolorektal tiasa diangkat ku cara operasi, sareng langkung gancang tumorna dideteksi, langkung luhur tingkat kasalametan lima taun saatos réseksi bedah radikal, tapi tingkat kambuh sacara umum saatos réseksi radikal masih sakitar 30%. Tingkat kasalametan lima taun kanker kolorektal dina populasi Cina nyaéta 90,1%, 72,6%, 53,8% sareng 10,4% pikeun tahapan I, II, III sareng IV, masing-masing.
Panyakit sésa minimal (MRD) mangrupikeun panyabab utama kambuhna tumor saatos perawatan radikal. Dina sababaraha taun ka pengker, téknologi deteksi MRD pikeun tumor padet parantos maju gancang, sareng sababaraha studi observasional sareng intervensi anu beurat parantos mastikeun yén status MRD pasca operasi tiasa nunjukkeun résiko kambuhna kanker kolorektal pasca operasi. Tés ctDNA ngagaduhan kaunggulan nyaéta non-invasif, saderhana, gancang, kalayan aksés sampel anu luhur sareng ngungkulan hétérogénitas tumor.
Pedoman NCCN AS pikeun kanker usus besar sareng pedoman CSCO Cina pikeun kanker kolorektal duanana nyatakeun yén pikeun nangtukeun résiko kambuh pasca operasi sareng pilihan kemoterapi adjuvan dina kanker usus besar, tés ctDNA tiasa nyayogikeun inpormasi prognostik sareng prediktif pikeun ngabantosan kaputusan perawatan adjuvan pikeun pasien kanker usus besar stadium II atanapi III. Nanging, kaseueuran panilitian anu aya museur kana mutasi ctDNA dumasar kana téknologi sekuensing throughput tinggi (NGS), anu gaduh prosés anu rumit, waktos anu lami, sareng biaya anu luhur [3], kalayan kurangna generalisasi sareng prévalénsi anu handap di antara pasien kanker.
Dina kasus pasien kanker kolorektal stadium III, pangawasan dinamis ctDNA berbasis NGS hargana dugi ka $10.000 kanggo sakali kunjungan sareng meryogikeun masa tunggu dugi ka dua minggu. Kalayan tés metilasi multigen dina panilitian ieu, ColonAiQ®, pasien tiasa ngagaduhan pangawasan ctDNA dinamis kalayan sapersapuluh tina biaya sareng kéngingkeun laporan ngan ukur dina dua dinten.
Numutkeun 560.000 kasus anyar kanker kolorektal di Cina unggal taunna, pasien klinis utamina anu ngagaduhan kanker kolorektal stadium II-III (proporsina sakitar 70%) ngagaduhan paménta anu langkung penting pikeun pemantauan dinamis, maka ukuran pasar pemantauan dinamis MRD kanker kolorektal ngahontal jutaan jalmi unggal taunna.
Bisa katitén yén hasil panalungtikan ieu miboga harti ilmiah jeung praktis anu penting. Ngaliwatan studi klinis prospektif skala badag, geus dikonfirmasi yén téknologi metilasi multigén ctDNA getih dumasar PCR bisa dipaké pikeun prediksi kambuhna kanker kolorektal jeung monitoring kambuhna kalayan sensitivitas, kawaktuan, jeung efektivitas biaya, sahingga ubar presisi anu leuwih hadé bisa nguntungkeun leuwih loba pasien kanker. Ulikan ieu dumasar kana ColonAiQ®, tés metilasi multi-gén pikeun kanker kolorektal anu dikembangkeun ku KUNY, anu nilai aplikasi klinisna dina skrining jeung diagnosis awal geus dikonfirmasi ku studi klinis pusat.
Gastroenterology (IF33.88), jurnal internasional pangluhurna dina widang panyakit gastrointestinal dina taun 2021, ngalaporkeun hasil panalungtikan multisenter Rumah Sakit Zhongshan Universitas Fudan, Rumah Sakit Kanker Universitas Fudan sareng lembaga médis otoritatif sanésna babarengan sareng KUNYAN Biological, anu mastikeun kinerja ColonAiQ® ChangAiQ® anu saé pisan dina skrining awal sareng diagnosis awal kanker kolorektal, sareng mimitina nalungtik éta ogé nalungtik poténsi aplikasi dina pamantauan prognosis kanker kolorektal.

Pikeun ngavalidasi langkung lanjut aplikasi klinis metilasi ctDNA dina stratifikasi résiko, nungtun kaputusan pangobatan sareng pemantauan kambuh awal dina kanker kolorektal stadium I-III, tim panalungtikan ngalebetkeun 299 pasien kanker kolorektal stadium I-III anu ngalaman operasi radikal sareng ngumpulkeun sampel getih dina unggal titik tindak lanjut (tilu bulan) dina saminggu sateuacan operasi, sabulan saatos operasi, sareng dina terapi adjuvant pasca operasi pikeun tés ctDNA getih dinamis.
Mimitina, kapanggih yén tés ctDNA tiasa ngaduga résiko kambuh dina pasien kanker kolorektal sacara awal, boh sateuacan operasi boh sateuacan operasi. Pasén ctDNA-positip pra operasi ngagaduhan kamungkinan kambuh pasca operasi anu langkung luhur tibatan pasén ctDNA-negatif pra operasi (22,0% > 4,7%). Tés ctDNA pasca operasi awal masih ngaduga résiko kambuh: sabulan saatos réseksi radikal, pasén ctDNA-positip 17,5 kali langkung dipikaresep kambuh tibatan pasén négatif; tim ogé mendakan yén tés ctDNA sareng CEA gabungan rada ningkatkeun kinerja dina ngadeteksi kambuh (AUC=0,849), tapi bédana henteu signifikan dibandingkeun sareng tés ctDNA (AUC=0,839) nyalira. Bédana henteu signifikan dibandingkeun sareng ctDNA nyalira (AUC=0,839).
Staging klinis digabungkeun sareng faktor résiko ayeuna mangrupikeun dasar utama pikeun stratifikasi résiko pasien kanker, sareng dina paradigma ayeuna, seueur pasien masih kambuh [4], sareng aya kabutuhan anu penting pikeun alat stratifikasi anu langkung saé sabab perlakuan anu kaleuleuwihi sareng perlakuan anu kirang aya di klinik. Dumasar kana ieu, tim ngaklasifikasikeun pasien kanker kolorektal stadium III kana subkelompok anu béda dumasar kana penilaian résiko kambuh klinis (résiko tinggi (T4/N2) sareng résiko rendah (T1-3N1)) sareng periode perawatan adjuvan (3/6 bulan). Analisis mendakan yén pasien dina subkelompok résiko tinggi pasien ctDNA-positif ngagaduhan tingkat kambuh anu langkung handap upami aranjeunna nampi terapi adjuvan genep bulan; dina subkelompok résiko rendah pasien ctDNA-positif, teu aya bédana anu signifikan antara siklus perawatan adjuvan sareng hasil pasien; sedengkeun pasien ctDNA-negatif ngagaduhan prognosis anu langkung saé tibatan pasien ctDNA-positif sareng periode bebas kambuh pasca operasi (RFS) anu langkung lami; kanker kolorektal stadium I sareng stadium II résiko rendah Sadaya pasien ctDNA-negatif teu kambuh dina dua taun; Ku kituna, integrasi ctDNA sareng fitur klinis dipiharep bakal langkung ngaoptimalkeun stratifikasi résiko sareng ngaduga kambuhna langkung saé.

Gambar 1. Analisis ctDNA plasma dina POM1 pikeun deteksi dini kambuhna kanker kolorektal
Hasil salajengna tina tés ctDNA dinamis nunjukkeun yén résiko kambuh sacara signifikan langkung luhur dina pasien anu gaduh tés ctDNA dinamis positif tibatan pasien anu gaduh ctDNA négatip salami fase monitoring kambuh panyakit saatos perawatan definitif (saatos operasi radikal + terapi adjuvan) (Gambar 3ACD), sareng yén ctDNA tiasa nunjukkeun kambuh tumor dugi ka 20 bulan langkung awal tibatan pencitraan (Gambar 3B), nawiskeun kamungkinan deteksi dini kambuh panyakit sareng intervensi anu pas waktuna.

Gambar 2. analisis ctDNA dumasar kana kohort longitudinal pikeun ngadeteksi kambuhna kanker kolorektal

"Seueur pisan panilitian ubar translasi dina kanker kolorektal mingpin disiplin ieu, khususna tés MRD berbasis ctDNA nunjukkeun poténsi anu ageung pikeun ningkatkeun manajemen pasca operasi pasien kanker kolorektal ku cara ngamungkinkeun stratifikasi résiko kambuh, nungtun kaputusan pangobatan sareng pemantauan kambuh awal."

Kaunggulan milih métilasi DNA salaku pananda MRD anyar tibatan deteksi mutasi nyaéta henteu meryogikeun panyaringan sekuensing génom lengkep jaringan tumor, langsung dianggo pikeun tés getih, sareng nyingkahan hasil positif palsu kusabab deteksi mutasi somatik anu asalna tina jaringan normal, panyakit jinak, sareng hématopoiésis klonal.
Panilitian ieu sareng panilitian anu aya patalina anu sanés mastikeun yén tés MRD berbasis ctDNA mangrupikeun faktor résiko mandiri anu paling penting pikeun kambuhna kanker kolorektal stadium I-III sareng tiasa dianggo pikeun ngabantosan nungtun kaputusan pangobatan, kalebet "eskalasi" sareng "penurunan" terapi adjuvan. MRD mangrupikeun faktor résiko mandiri anu paling penting pikeun kambuhna saatos operasi pikeun kanker kolorektal stadium I-III.
Widang MRD keur mekar gancang kalawan sababaraha uji coba anu inovatif, sénsitip pisan, sareng spésifik dumasar kana épigenetik (métilasi DNA sareng fragmentomik) sareng génomik (sekuensing anu ditujukeun ultra-jero atanapi sekuensing génom lengkep). Kami ngarepkeun yén ColonAiQ® teras-terasan ngatur studi klinis skala ageung sareng tiasa janten indikator énggal pikeun uji MRD anu ngagabungkeun aksésibilitas, kinerja anu luhur, sareng keterjangkauan, sareng tiasa dianggo sacara lega dina prakték klinis rutin.
Réferénsi
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Deteksi Dini Panyakit Residual Molekuler sareng Stratifikasi Risiko pikeun Kanker Kolorektal Tahap I dugi ka III ngalangkungan Metilasi DNA Tumor Sirkulasi. JAMA Oncol. 2023 Apr 20.
[2] “Beban panyakit kanker kolorektal dina populasi Cina: naha éta parantos robih dina sababaraha taun ka pengker? , Jurnal Epidemiologi Cina, Vol. 41, No. 10, Oktober 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Ngatur sekuensing generasi salajengna tina DNA tumor anu sirkulasi pikeun ngalacak panyakit sésa minimal dina kanker usus besar lokal. Ann Oncol. 1 Nopémber 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Ngalereskeun terapi adjuvan pikeun kanker usus besar non-metastatik, standar sareng sudut pandang énggal. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.